O ex-agente federal e justiceiro mexicano Machete Cortez é contratado pelo presidente dos Estados Unidos para encontrar traficantes perigosos no México e impedir que eles comecem uma guerra nuclear.

Machete (Danny Trejo) é um ex agente federal mexicano e foi contratado por um homem misterioso (Jeff Fahey) para assassinar um importante político americano. Mas ele também se tornou alvo de outro matador e agora o que parecia ser uma simples e rentável missão, transformou-se num sanguinária trama de conspiração contra o povo mexicano. Machete não vai deixar por menos, quer vingança e para isso conta com seu velho amigo "O Padre" (Cheech Marin).

Um misterioso vendedor narra uma trágica história de co-dependência enquanto um vigilante mergulha no submundo à procura de seu amor perdido. Em outra parte da cidade, um policial persegue um assassino de crianças e uma ex-prostituta escapa de seu cafetão com a ajuda do novo namorado.