Há 30 anos alienígenas chegam à Terra em busca de refúgio, pois seu planeta estava morrendo. Eles passam a viver separados dos humanos em uma área chamada Distrito 9, na África do Sul, comandada pela multinacional United, que não se importa com o bem-estar dos alienígenas, mas que está disposta a tudo para dominar a tecnologia que eles possuem. Quando um agente em campo contrai um vírus que altera o seu DNA, o Distrito 9 passa a ser o único lugar em que ele pode se esconder.

Nova York, 1933. Ann Darrow (Naomi Watts), uma atriz de vaudeville, enfrenta dificuldades para se sustentar, como vários outros americanos durante a Grande Depressão. Ela caminha pelas ruas de Manhattan pensando na possibilidade de trabalhar em um cabaré, até que a fome a faz roubar uma maçã. Ann é salva pelo cineasta Carl Denham (Jack Black), que oferece a ela o papel principal em sua próxima produção. Inicialmente indecisa, Ann aceita a oferta após saber que o roteirista é o conceituado dramaturgo Jack Driscoll (Adrien Brody). Na verdade Carl está em apuros, já que o patrocínio para concluir seu filme inacabado foi cancelado e sua antiga atriz principal abandonou o projeto. Apesar dos problemas, Carl embarca a equipe e o elenco de seu filme no cargueiro fretado S.S. Venture. O objetivo da viagem é chegar na Ilha da Caveira, que tem a fama de abrigar uma raça perdida e várias criaturas consideradas extintas.