O compositor Steven Lauddem é atormentado por um bloqueio criativo que o impede de terminar a trilha sonora de sua grande ópera de retorno. Quando sua ex-terapeuta que virou esposa, Patricia, sugere que ele reacenda sua criatividade se perdendo pela cidade, Steven sai em busca de inspiração. Sua epifania ocorre depois que ele conhece uma mulher espirituosa chamada Katrina e descobre que sua vida tem muito mais potencial do que ele esperava ou jamais poderia ter imaginado.

Dois anos se passaram desde que o tranquilo Peter Parker (Tobey Maguire) separou-se do grande amor de sua vida, Mary Jane Watson (Kirsten Dunst), e decidiu assumir o compromisso e a responsabilidade de seguir sendo o Homem-Aranha. Peter enfrenta novos desafios enquanto aprende a lidar com "seu dom e sua maldição", tentando desesperadamente harmonizar suas duas identidades: A do super-herói aracnídeo, o Homem-Aranha, e a do estudante universitário.