Quando uma adolescente confessa ter matado impulsivamente sua melhor amiga, seus pais desesperados encobrem o crime terrível com uma rede de mentiras.

Norman Babcock (Kodi Smit-McPhee) é um garoto que consegue ver e falar com os mortos. Entretanto, o único que acredita em suas habilidades é Neil, um amigo excêntrico. Um dia, o tio de Norman conta sobre um importante ritual anual realizado na cidade, com o objetivo de protegê-la de uma maldição jogada por uma bruxa séculos atrás. Norman resolve ajudar no ritual, mas as coisas não saem como planejado e uma nuvem mágica faz com que os mortos se levantem das tumbas da cidade.

O leão Sansão (Kiefer Sutherland) é a grande atração do zoológico de Nova York. Ele adora contar histórias de arrepiar sobre sua juventude na selva ao seu filho Ryan (Greg Cipes) e aos demais animais do zoológico. Cansado de viver à sombra do pai e sem conseguir dar um rugido realmente forte, Ryan decide fugir do zoológico rumo à vida selvagem. Ele logo é capturado para ser enviado à África, o que faz com que Sansão e outros animais iniciem uma expedição para resgatá-lo.

O leão Alex é a grande atração do zoológico do Central Park, em Nova York. Ele e seus melhores amigos, a zebra Marty, a girafa Melman e a hipopótamo Gloria, sempre passaram a vida em cativeiro e desconhecem o que é morar na selva. Curioso em saber o que há por trás dos muros do zoo, Marty decide fugir e explorar o mundo. Ao perceberem, Alex, Gloria e Melman decidem partir à sua procura. O trio encontra Marty na estação Grand Central do metrô, mas antes que consigam voltar para casa são atingidos por dardos tranquilizantes e capturados. Embarcados em um navio rumo à África, eles acabam na ilha de Madagascar, onde precisam encontrar meios de sobrevivência em uma selva verdadeira.